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KRAS隸屬RAS原癌基因家族，是突變率最高的癌癥驅(qū)動基因之一，但其表面異常光滑、缺乏藥物結(jié)合口袋，且與GTP/GDP具有極高親和力，長期被視為“不可成藥”靶點。通過靶向KRAS G12C等特定突變，現(xiàn)有KRAS抑制劑實現(xiàn)了一定程度上的進展，但仍然無法為攜帶其他KRAS突變類型的廣大患者群體提供有效治療方案，長期用藥容易產(chǎn)生獲得性耐藥也是難以逾越的障礙。

針對行業(yè)痛點難點，英矽智能(03696)靶向可以覆蓋多種關(guān)鍵突變的泛KRAS抑制策略，提名可以同時靶向KRAS蛋白ON/OFF狀態(tài)的口服小分子ISM6166，有望覆蓋肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等多種KRAS驅(qū)動的實體瘤，具有巨大的適應癥拓展?jié)摿Α?/p>

更重要的是，ISM6166在臨床前研究中表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制和腫瘤消退效果，同時保留了高選擇性和良好的藥代動力學(PK)特性，構(gòu)建了均衡的成藥性特征，其發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過程由英矽智能Chemistry42和AIchemistry平臺賦能。

在肺癌模型中，ISM6166在10 mg/kg劑量下實現(xiàn)86.2%的腫瘤生長抑制率(TGI)，并在30 mg/kg劑量下實現(xiàn)55.1%的腫瘤消退。胃癌模型中的抗腫瘤藥效更為顯著，ISM6166在5 mg/kg劑量下的TGI達到99.5%，更高劑量則誘導高達65.8%的腫瘤消退。上述數(shù)據(jù)表明，ISM6166不僅能夠抑制腫瘤生長，還能在多種KRAS變異的腫瘤模型中有效縮小腫瘤。

此外，ISM6166還保持了對其他RAS家族蛋白的高選擇性，為降低脫靶毒性風險、減少潛在副作用提供了關(guān)鍵支撐。在四個臨床前種屬中，ISM6166均顯示出良好的血漿清除率和可接受的口服生物利用度，充分支持其作為同類最佳口服療法的潛力。

這不是英矽智能第一次利用自有AI優(yōu)勢涉足“不可成藥”領域。在2025年，英矽智能憑借與學術(shù)合作伙伴共同開展的KRAS相關(guān)研究登上Nature Biotechnology年度十大研究進展榜單，并登上當期封面。該項研究中，團隊結(jié)合量子計算與經(jīng)典計算方法開展靶向KRAS的小分子設計，最終合成15個候選分子，并識別出2個具有良好活性的分子以供進一步優(yōu)化。